A trama gira em torno de George (Sandler) que, com sua carreira de stand-up, foi para o cinema e acumulou milhões de dólares mas possui uma rara doença e está fadado à morte. Nessa "into-the-death-trip" ele acaba conhecendo o também comediante Ira (Seth Rogen) que trabalha numa delicatessen e, nas horas vagas, faz apresentações de comédia, é numa dessas apresentações que os dois se conhecem e Ira se torna ajudante nos shows de George. Ainda faltando uma peça na história George tem a "garota que escapou" Laura (Leslie Mann) que, sabendo de sua doença, se reaproxima dele e lhe dá esperanças de um novo amor. Tudo vai bem até que George descobre que sua doença quase incurável já não mais o afeta e aí que a real história começa.
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